เป็นเส้นทางที่วางตัวในแนวตะวันออก-ตะวันตก ในพื้นที่ภาคกลาง และภาคตะวันออกเฉียงเหนือของประเทศไทย ระหว่างจังหวัดนครสวรรค์ทางด้านตะวันตก และ ด่านชายแดนไทย-ลาว ในจังหวัดอุบลราชธานี ทางด้านตะวันออก โดยแนวเส้นทางเชื่อมโยงทั้งที่ด่านช่องเม็ก อำเภอสิรินธร จังหวัดอุบลราชธานี ซึ่งเป็นเส้นทางหลักในปัจจุบันที่ใช้เชื่อมโยงระหว่างภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนล่างของไทยกับลาวตอนใต้ และที่สะพานมิตรภาพไทย-ลาว แห่งที่ 6
นาตาล-สาละวัน ที่มีแผนจะก่อสร้างในอนาคต ทั้งนี้ การกำหนดแนวเส้นทางได้ปรับเปลี่ยนจุดเริ่มต้นของแนวเส้นทางตามนโยบายการบูรณาการการพัฒนาทางโครงข่ายหลวงพิเศษระหว่างเมืองและระบบราง (MR-MAP) ที่กำหนดไว้ที่ด่านเจดีย์สามองค์ จังหวัดกาญจนบุรี มาเป็นที่จังหวัดนครสวรรค์ เนื่องจากเหตุผลด้านข้อจำกัดของพื้นที่อนุรักษ์ธรรมชาติที่เป็นมรดกโลก และความต้องการในการเดินทางและขนส่งและโอกาสในการพัฒนาพื้นที่ นอกจากนี้ในการเชื่อมโยงการเดินทางและขนส่งไปยังด่านชายแดนไทย-เมียนมา สามารถใช้โครงข่ายทางหลวงพิเศษระหว่างเมืองเพื่อไปยังด่านแม่สอดและด่านพุน้ำร้อนได้